Een mix van body horror, satire en feministisch traktaat met een soundtrack van de Britse muzikant Benjamin Stefanski ‘Raffertie’. TV-persoonlijkheid Elizabeth Sparkle (Demi Moore) is op haar retour, maar kan dankzij ‘the substance’ veranderen in een jongere, veel strakkere versie van zichzelf. Die versie heet Sue (Margaret Qualley) en ze is een instant succes. Probleem is wel dat Sue niet meer terug wil naar Elizabeth, wat grote gevolgen heeft voor de lichamen van beiden.